甲醇和乙二醇中毒，

甲醇和乙二醇中毒

甲醇和乙二醇会导致致命性中毒，甚至相对较小的摄入这些醇可以产生显着的毒性。快速识别和早期治疗，包括酒精脱氢酶抑制是至关重要的。

汽车冷却液和除冰液中常有高浓度的甲醇和乙二醇，也包括挡风玻璃刮水器、溶剂、清洁剂、燃料和清洁剂其他工业产品，部分地区或有假酒。食入中毒最严重，吸入和皮肤暴露很少会导致毒性。发生中毒多是由于原始容器转移，导致意外伤害或是自伤。群体中毒罕见。

药理学和细胞毒理学：甲醇和乙二醇的“母醇”相对无毒，主要是引起中枢镇静。然而，当这些母体醇在体内被代谢时（主要由醇脱氢酶和醛脱氢酶氧化）。

甲醇代谢物和乙二醇代谢物甲酸盐、乙醇酸盐、乙醛酸盐和草酸盐在大量摄取后累积。血浆水平＞20mg / dL（约甲醇6 mmol / L或乙二醇3 mmol / L），这些代谢产物可能会导致特定的终末器官损伤：

甲酸盐导致视网膜损伤，视盘充血，水肿，并最终永久性失明，以及基底节缺血性或出血性损伤。这些变化可能是由于线粒体功能紊乱所致。乙二醇代谢物靶向肾脏并导致可逆性少尿或无尿急性肾损伤，而这又减缓了乙二醇的消除。肾衰竭主要是由于乙醇酸引起的肾小管损伤，从草酸盐沉淀的晶体中可能导致肾小管阻塞。乙二醇过量引起的低钙血症是草酸钙形成所致。

随着母酒的摄入，会产生严重的阴离子间隙代谢性酸中毒，直接关系到毒性酸代谢产物的积累。酸中毒血症增加了毒性代谢物穿透细胞的能力，进一步抑制中枢神经系统的功能并导致缺氧和酸血症急剧下降。
动力学
与其他醇类一样，甲醇和乙二醇口服后吸收迅速而完全，1-2h达到峰值。通过乙醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶进行两步代谢，导致毒物的产生。在没有治疗的情况下，甲醇消除遵循零级动力学，估计过量后每小时8.5 mg / dL（2.7 mmol / L）。在没有治疗的情况下，乙二醇消除似乎遵循一级动力学，估计血清半衰期为3-9h。

对于甲醇第一步通过转移到肺和肾的途径消除，然后显着减慢（半衰期48-54h）。对于乙二醇，几乎全部通过ADH抑制肾脏代谢，肾功能正常时半衰期仅为14h。

甲酸的毒性代谢产物消除部分取决于四氢叶酸，并且被认为在给药叶酸后加速。 吡哆醇和硫胺素参与乙二醇代谢产物乙醇酸盐的微量消除途径，但不知道吡哆醇和硫胺素补充是否会加速这些次要途径的代谢。 
临床表现
临床医生应尽一切努力确定毒物来源和性质。理想情况是通过检索原始容器和咨询产品数据库以及面谈患者，亲属和院前工作人员来完成。这样的信息大大改变了治疗策略，强调了获取准确信息的必要性。

在没有治疗的情况下，摄入大约1g/kg的甲醇或乙二醇（母醇）被认为是致命的，并且有报告在摄取少于1茶匙的甲醇后严重的毒性。部分产品标签很少提供有毒醇的浓度，作为一个近似的指导，50％vol / vol溶液含有0.4 g / mL甲醇或0.6 g / mL乙二醇。

明确摄入时间和是否摄入乙醇很重要。乙醇竞争性地抑制乙醇脱氢酶，从而减少母醇化合物的毒性代谢产物的形成。暴露的意图（意外，自杀或杀人）会变得易于调查（如朋友和家人的访谈）。确定其他潜在的受害者取决于了解暴露的情况（如隐匿性替代乙醇），并且在处理意外的甲醇时，主动识别病例至关重要。

视觉模糊，中央暗斑和失明表明甲醇中毒。 侧面疼痛，血尿和少尿表明乙二醇中毒。
体格检查
初步的初步筛查检查，包括生命体征，精神状态，和瞳孔，应该执行稳定患者所需的紧急措施。

大量摄入甲醇或乙二醇的患者可能会表现出轻微的CNS作用。如醉酒和镇静，类似于乙醇中毒。合并乙醇分解可能会加重上述症状。如发生昏迷、癫痫发作、Kussmaul-Kien呼吸和低血压，都表明母醇大部分已被代谢为其有毒的副产品。

传入性瞳孔缺损是晚期甲醇中毒的不祥征兆。甲醇中毒的眼科检查也可发现瞳孔散大、视网膜水肿引起的视网膜水肿和视盘充血。乙二醇的代谢可导致颅神经麻痹和手足抽搐（认为是由于草酸盐诱导的低钙血症所致）。可能会发生少尿和血尿。脑疝和多系统器官衰竭是严重中毒患者的常见终末事件。重要强调，甲醇或乙二醇毒性的发作延迟时，给予乙醇是合理的。尤其是酗酒者，任何形式的乙醇摄入都应被考虑。
鉴别诊断
临床医师应该等待明确母醇的浓度，基于可用的临床信息形成鉴别诊断。

除了甲醇和乙二醇中毒之外，几乎没有其他因素导致严重的高阴离子间隙代谢性酸中毒（血清碳酸氢盐＜8 meq / L（或8 mmol / L）），其中大多数以特有的高乳酸方式（如癫痫持续状态、重度休克、肠缺血改变）或糖尿病酮症酸中毒。 有些乙二醇中毒患者乳酸升高程度不足以说明酸中毒的程度。
实验室评估
任何中毒患者的常规实验室评估应包括以下：血糖、对乙酰氨基酚和水杨酸的水平、心电图、妊娠试验。

所有怀疑有毒醇类的患者暴露应进行额外的实验室评估，包括以下内容：阴离子间隙测定、血清钙、BUN和肌酐、动脉或静脉血气分析、血清乙醇浓度、血清渗透压、血清甲醇，乙二醇和异丙醇浓度。

实验室测试中的缺陷

血清甲醇和乙二醇浓度测定常通过气相色谱法进行，但这种测试不是广泛可用的，并且通常必须在特定实验室进行。一些实验室报告的溶剂可能不包括乙二醇，可能会误导临床医师。乙二醇检测的酶法仍然用于许多实验室，但可能会导致假阳性结果（例如严重的对乙酰氨基酚毒性或丙二醇，2,3-丁二醇或乙醇酸干扰）。在评估潜在乙二醇毒性的患者时，不建议依赖这些检查。

乙二醇中毒患者的血清乳酸水平可能升高。在通常情况下，乳酸升高是实际造成的乳酸增加。也有乳酸升高是由一些实验室仪器不能区分乳酸和乙醇酸，两者结构类似。显著升高的乳酸可能是严重的酸中毒患者的第一个化验结果，重要的是不要仅仅因为乳酸升高而排除乙二醇酸中毒的可能。

尿液检测中的草酸盐晶体和荧光可能发生乙二醇中毒的患者中，但应注意不要过度解释阳性或阴性结果。乙二醇摄入后的非特异性发现，尿液中草酸盐晶体的形成时间较晚。尿中可能会见到两种类型的钙：针状单水合物晶体和信封状二水合物晶体，单水合物晶体会被误读为草酸盐晶体。尿液荧光是一种较差的诊断测试。 尿荧光缺乏灵敏度，因为并非所有乙二醇制剂都含有荧光素，并且荧光素仅在摄入后短暂出现在尿中。尿液荧光也缺乏特异性，正常尿液也能发出荧光。

血浆渗透压差常通过测量冰点渗透压来预估。如果明确没有乙醇的摄入，则不明原因的渗透压差增加可推测甲醇中、乙二醇或异丙醇的暴露。血浆渗透压差可以实时提供重要的信息，成本很低，并且是广泛可用。临床医生需要能够解释该结果并作出早期治疗决策。

渗透压差是测量的渗透压和计算的血浆之间的差异渗透压：
 
=（2×血浆[Na]）+ [葡萄糖] / 18 + [BUN] /2.8
或者使用标准单位（mmol / L）：
 =（2×血浆[Na]）+ [葡萄糖] + [尿素]
血清钠乘以2以计入伴随的阴离子（氯化物和碳酸氢盐），公式一中的除数18和2.8是将mg / dL的单位换算为mmol / L。

临床医生应该记住几个潜在的缺陷：

血浆渗透压间隙不能区分乙醇，异丙醇，甲醇或乙二醇。因此，乙醇的存在减轻了其在评估对有毒醇的治疗反应。

血浆渗透压间隙估计不带电分子的摩尔量，因此仅在母醇存在下增加。 甲醇（甲酸盐）和乙二醇（乙醇酸盐，乙醛酸盐和草酸盐）的毒性代谢产物主要以生理pH下的解离（即带电）形式存在; 因为这些阴离子必须伴有阳离子（主要是钠），所以它们对计算的渗透压差没有作用。所以，血浆渗透压差在后期并不敏感，因为大部分母醇已经被代谢。

摄入时间短，血浆渗透压差不能排除少量摄入。检查的结果具有可变性，这意味着尽管有大量摄入（如血清浓度高达 50mg / dL（8.1mmol / L）乙二醇），血浆渗透压差可以落在正常范围的上限内（一般认为小于10 mOsm / L）。

大量的乙醇（＞100 mg / dL（或22 mmol / L））可能会使渗透压差超过预期的分子量。 发生这种情况是因为血清不是理想液体，并且因为数学上是用计算方法的近似的渗透压差。当进行血浆渗透压计算时，血清乙醇水平会使其增加20％到25％。临床医师还应该注意到，由于所谓的生物渗透因素，危重病患者可能会升高血浆渗透压差。总之，根据血浆渗透压差小于10个单位明确排除甲醇或乙二醇暴露的做法是不合理的。

另一方面，很少有物质导致很高（＞25）的血浆渗透压差，而大部分严重甲醇和乙二醇中毒的患者在摄入后不久即可显示出这种量级的血浆渗透压差。不明原因的大渗透压差是在适当的临床环境下最近接触甲醇，乙二醇或异丙醇的假定证据。
处置
紧急管理概述：快速决策对甲醇或乙二醇中毒患者的管理至关重要。临床医生必须经常根据临床怀疑和随时可用的实验室数据做出治疗决定，而不需要确定的血清药物水平。

甲醇和乙二醇中毒的管理包括以下内容：

保护患者的呼吸道，呼吸和循环，并提供适当的支持性护理。通过施用碳酸氢钠纠正全身性酸中毒，这限制了毒性酸（如甲酸）通过将它们转化为阴离子（如甲酸盐）而不能穿过细胞膜扩散到终端器官组织如视网膜的渗透。用甲磺唑（fomepizole ）（优选的）或乙醇（无甲磺唑）抑制酶乙醇脱氢酶。进行血液透析以检测升高的毒醇水平，严重的酸碱紊乱或终末器官毒性的证据。用辅因子（叶酸，硫胺素和吡哆醇）治疗以优化无毒代谢途径以消除母体酒精或其代谢物。

如果患者气管插管，且怀疑或存在明显代谢性酸中毒，应该换气过度。 应经常进行动脉或静脉血气分析，以评估pH值并确保足够的通气和氧合。 严重中毒患者可能需要大量通气以预防严重酸中毒（pH <7.1）。

胃肠道去污染几乎没有作用，醇类吸收迅速。已知摄入大量甲醇或乙二醇的罕见患者，可在60分钟内进行吸引获益。

甲醇代谢为甲酸盐，乙二醇代谢成乙醇酸，乙醛酸和草酸。 酸血症导致这些物质质子化为不带电荷的分子（如甲酸），使它们更可能穿透末端器官组织（如视网膜）并且更可能从尿液穿过肾脏上皮而被再吸收。 因此，当存在全身性酸血症时，患有甲醇或乙二醇中毒的患者的表现更差。 用碳酸氢钠治疗导致这些酸物质脱质子化，使它们不太可能穿透末端器官组织并更可能在尿中排泄。

对于任何pH值低于7.3的患者，建议通过静脉推注给予1-2meq / kg碳酸氢钠初始治疗。然后通过在D5W 1L中混合约133ml当量的碳酸氢钠制备维持输液。成年人的输注率可能在150至250ml/h范围内，或是儿童维持液体输注率的1-2倍。 适当的速率取决于初始pH，以及诸如液体状态和血清钠浓度等参数。 治疗的目标是保持动脉或静脉pH高于7.35。

酒精脱氢酶抑制
方法和启动：乙醇脱氢酶（ADH）的抑制阻断母体醇对其毒性代谢产物的生物活化。 早期治疗是至关重要的，因为如果已经发生完全代谢为酸性物质，则ADH抑制不能预防毒性。

可用甲磺唑或乙醇来抑制ADH。如果已经发生完全新陈代谢为酸性物质，不能预防毒性发作。美国临床毒理学学会（AACT）实践指南提供治疗的最低治疗阈值为甲醇 20 mg / dL（SI当量 6.2 mmol / L）或乙二醇（SI当量 3.2 mmol / L）。母醇浓度必须在临床上观察，如甲醇水平为 25 mg / dL（7.8 mmol / L）和正常酸性基础状态的患者可能只需要服用一剂或两剂甲磺唑并观察。而患者的水平相同，但显着酸中毒和视力缺陷可能需要甲磺唑，碱化和血液透析。 

在缺乏确定药物水平的情况下，临床医生在决定是否开始用ADH抑制剂治疗时，必须依靠其临床判断和随时可用的实验室检查。 临床医生谨慎，仅在阴离子间隙或小渗透压间隙的基础上开始这种治疗。特别是在设想乙醇治疗时，要明确是否毒醇摄入的证据。如果有乙醇存在，不应将代谢性酸中毒归因于毒醇摄入：有乙醇的情况下，毒醇的大量氧化极不可能发生。

甲磺唑是首选的疗法。甲磺唑已成功用于治疗甲醇和三甘醇中毒，是乙醇的特效解毒剂。甲磺唑剂量小，易于给药，副作用少见，主要缺点是成本高。成本与酒精滴定和可能的血液透析相当。甲磺唑静脉注射15mg / kg，随后每12小时注射10mg / kg，并进行血液透析的调整或治疗两天以上。一旦开始，应继续使用甲磺唑抑制ADH，直至排除毒醇摄入的诊断，或血液pH值正常并且血清浓度低于20 mg / dL（SI单位： 甲醇6.2 mmol / L和乙二醇3.2 mmol / L），视网膜或肾脏损伤。

乙醇很早就被用作ADH的竞争性抑制剂，因为ADH对乙醇的亲和力高于甲醇或乙二醇。虽然有效，静脉内乙醇治疗产生了几个问题：乙醇难以用药，且难以维持适当的水平; 因此经常需要经常进行测试和输液调整。乙醇需要医院药房制剂，输注时刺激静脉，并可能使少尿患者的体液平衡复杂化。而且乙醇的镇静和行为效应，这可能会导致死亡，从而增加误吸和其他并发症的风险。乙醇治疗可能对某些患者（如上消化道出血，妊娠早期）造成重大风险。在必须使用乙醇疗法的罕见情况下，适当的治疗目标是血清乙醇浓度至少为血清甲醇或乙二醇浓度的三分之一，以mg / dL表示，因为抑制是有竞争力的。 虽然许多文献引用100 mg / dL（22 mmol / L）的乙醇水平，但这里描述的治疗目标和剂量的经验方法，因为它避免了混淆以及在进行精确计算时可能发生的潜在给药错误。

用于治疗有毒酒精中毒的乙醇剂量*
制备10％液体
1.从1000ml D5W中取出100 ml液体，
2.用100ml 98％无水乙醇注射液替代USP（不含防腐剂和抑菌剂）制成10％的乙醇溶液
3.检查小瓶/安瓿瓶。
4.稀释前，脱水酒精注射液应通过0.22微米过滤器进行纯化。因为这可能含致热源。
负荷剂量
10mL / kg的10％乙醇在60分钟内提高血清乙醇浓度约100mg / dL（22mmol  / L）
维持剂量
1.施用负荷剂量后，开始以1mL/kg/h维持输注10％乙醇溶液
2.基于Q 1-2h测量乙醇浓度滴定输注速率以维持血清乙醇浓度约100mg / dL（22mmol  / L）
3.实际维持剂量需求从0.8-2ml/kg/h（血透期间更高）
4.当乙醇血清水平稳定100 mg / dL（22  mmol / L），测量频率降至Q2-4h
5.严重中毒摄入可能清乙醇浓度目标会更高150 mg / dL（33  mmol / L）
6.继续维持输注，直至血清甲醇或乙二醇浓度检测不到（终末器官毒性患者）或 <20 mg / dL（SI单位：甲醇<6.2 mmol / L，乙二醇<3.2 mmol / L）和患者无症状且pH正常。根据摄入量，毒性和血液透析的使用情况，可能需要两天或更长的乙醇灌注。
注：如上所述制备，10％乙醇溶液（vol / vol）每10mL提供约0.8克乙醇。因此10mL / kg负荷剂量提供约乙醇0.8g /kg。10％的乙醇溶液是高渗性（1700 mosm / L），可引起静脉炎。因此，如果可行的话，使用输液泵的中心静脉导管给药是优选的。当没有医药级乙醇时，可以用酒精饮料代替。20％的乙醇溶液（如在等体积的D5W中稀释的80％或40％vol），可以以本文推荐的一半体积口服或鼻胃管给药。消除乙醇的比率在个体间差异很大，一般在男性患者和长期饮酒的人群中增加。典型的清除率为15-20mg/dl / h（3.3-4.3mmol/L /h）。乙醇的半衰期随着血清水平的升高而增加，因此对剂量的微小调整会导致乙醇血清浓度的不成比例的变化。在血液透析期间，乙醇剂量需求增加约50％。按照常规（mg / dL）单位测定，目标乙醇血清浓度应至少为血清甲醇或乙二醇浓度的四分之一。

在D5W（乙醇 800mg / kg）中静脉负荷剂量为10mL / kg的10％乙醇（vol / vol）溶液将使血清乙醇浓度升高约 100mg / dL。负荷剂量应超过60min，避免用量过度的副作用（如低血压、呼吸抑制、嗜睡）。从1mL / kg /h 开始维持输注10％乙醇溶液应根据系列乙醇浓度进行滴定（最初每1-2h测量一次，并在剂量或输注速率发生变化后测量），在血液透析期间增加约50%。

如果甲磺唑和医药级静脉乙醇都不可用，那么乙醇也可以口服给药。既能加载也能维持血清乙醇浓度。用蒸馏酒（40％-50％ vol / vol）可以稀释成20％的溶液，然后口服或通过鼻胃管给药一半上述推荐量（即，5mL / kg的20％溶液）口服或经由鼻胃管 将血清浓度提高100mg / dL，对于初始维持剂量提高每小时0.5mL / kg）。使用肠内途径进行解毒剂乙醇治疗时，除了乙醇的其他副作用外，偶尔还会遇到胃炎和呕吐。

甲醇和乙二醇中毒患者的甲磺唑治疗加乙醇治疗无益处。

血液透析是快速清除毒性代谢产物和母体醇的最佳方法，对严重中毒患者的治疗起着基础性作用。 如有终末器官功能障碍的证据，特别是酸中毒，血液透析是必要的。在这种情况下，不应推迟到确认甲醇或乙二醇水平。 动脉或静脉血气起着重要的分流工具的作用。

如果存在下列任何一种情况，建议在已知甲醇或乙二醇摄入的情况下立即进行血液透析治疗：

●高阴离子间隙代谢性酸中毒，无论药物水平如何
●终末器官损伤的证据（如视力改变，肾功能衰竭）
●有严重的无法解释的阴离子间隙代谢性酸中毒和显着的血浆渗透压差。

对于非血液病患者，血液透析可用于清除母醇，缩短解毒治疗的进程。如果ADH抑制是足够的，那么血液透析治疗的紧迫性就会降低。未经代谢的乙二醇患者通常不需要血液透析，只要：

●给予甲磺唑（延长乙醇疗法不切实际）
●血清pH正常或接近正常（即少量乙醇酸盐存在）
●血肌酐保持正常

乙二醇浓度＞300 mg / dL（48 mmol / L）的患者，在酸中毒出现前开始治疗时，已经成功单独应用甲磺唑治疗。血液透析治疗仍然推荐用于大量甲醇摄入，因为当ADH被抑制时血清甲醇消除变得非常缓慢。

血液透析
处方应包括大表面积透析器（> 1.5 m²），血液流速超过 300 mL / min和碳酸氢盐浴。应继续血液透析，直到血清pH正常，母醇浓度低于约 25 mg / dL或5 mmol / L。 可以使用公式来估计血液透析持续时间（h）。这样的计算只能提供一个估计值，患者的临床状况也会影响血液透析的剂量。血液毒醇浓度和酸碱状态应该在血液透析结束时以及血液透析后两小时内确定，以确定治疗是否充分。

V ln（5 / A）/0.06K

在大量过量和乙二醇中毒的肾功能衰竭患者中，可能需要进行反复的血液透析。在乙二醇中毒的幸存者中，肾功能经常在数天至数月内恢复。

甲磺唑可透析，并且在血液透析过程中其剂量频率应增加至每四小时一次。如果自先前剂量起已经过了6h，则应在血液透析开始时给予额外的剂量。

如果乙醇用于抑制乙醇脱氢酶（ADH），则必须在血液透析过程中调整剂量。乙醇水平的下降可以通过提高乙醇灌注速度并可能通过直接向透析液中加入乙醇来避免或改善。透析液乙醇浓度为 100mg / dL是通过将 95％乙醇溶液通过输液泵以 40mL / h的速率施用到透析液入口管中来制备的。透析液流速保持在 500 mL / min，透析器血流平均值为 280 mL / min。在6小时血液透析期间获得 90mg / dL的平均血浆乙醇水平。

腹膜透析和其他形式的连续性肾脏替代疗法在清除毒性醇及其代谢产物方面效率低下，并且不推荐使用。

辅因子治疗
所有接受ADH抑制治疗的甲醇患者也应接受辅助治疗：甲酰四氢叶酸 50 mg静脉注射，或 叶酸 50 mg 静脉注射 Q6H。 目前尚不清楚补充硫胺素（100 mg IV）或吡哆醇（50 mg IV）是否有益于乙二醇中毒患者。但我们经常给予这两种方法，特别是如果怀疑患者的营养状况。

 

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